中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员孔祥谦/刘劲松团队与美国约翰霍普金斯大学教授Stephen Baylin团队合作，研究揭示了多能性调节因子STELLA对DNA甲基化维持蛋白UHRF1功能抑制的物种特异性及分子机制，进而发展了基于mRNA的UHRF1抑制剂，可有效逆转DNA甲基化异常并发挥抗实体瘤活性。1月8日，相关成果发表于《自然-通讯》。
启动子区DNA异常高甲基化修饰导致的抑癌基因表达沉默，是驱动恶性肿瘤发生、发展和免疫逃逸的关键因素。目前，已有多种核苷类DNA甲基化抑制剂被批准用于血液肿瘤的治疗，但在临床应用中，它们存在治疗窗口窄、代谢稳定性差以及对实体瘤治疗效果不佳的问题，故亟需发现具有新作用机制和抗实体瘤活性的新型DNA去甲基化药物。
该研究发现，与小鼠STELLA蛋白（mSTELLA）对UHRF1的强抑制活性不同，人源STELLA蛋白（hSTELLA）几乎无法阻断UHRF1与染色体结合，和诱导UHRF1的细胞核输出。因此，hSTELLA 的UHRF1抑制活性和DNA去甲基化功能明显弱于mSTELLA。研究人员进一步揭示，STELLA蛋白C端的低保守区域与UHRF1的不同结合模式，可能是介导物种间功能差异的关键因素。其中，mSTELLA通过“L”型构象与UHRF1 PHD结构域的酸性口袋，以及PHD和TTD结构域之间的凹槽紧密结合，从而阻断TTD-PHD结构域对组蛋白H3K9me3底物的识别。相反，hSTELLA主要以“long α-helix”构象与UHRF1结合。虽然hSTELLA占据了PHD结构域的酸性口袋，但其与TTD结构域表面的相互作用弱，故无法有效抑制TTD-PHD结构域对H3K9me3的识别。
研究表明，模拟mSTELLA与TTD-PHD结构域的结合模式，是发展高活性UHRF1抑制剂的新策略。进一步，研究团队利用脂质纳米颗粒（LNP）介导的mRNA递送系统，并结合体内/外功能实验证实：递送编码mSTELLA “L”型结合构象的mRNA可显著降低肿瘤特异性DNA高甲基化，并通过“表观遗传记忆效应”实现对实体肿瘤的持久抑制，而编码hSTELLA “long α-helix”构象的mRNA则没有此活性。
UHRF1的功能异常与异常谱系分化及多种恶性肿瘤的不良预后密切相关，是肿瘤治疗的重要潜在靶标。尽管UHRF1抑制剂的发现已成为制药工业界和学术界的研究热点，目前尚无作用机制明确、能有效逆转全基因组异常DNA甲基化的特异性抑制剂。该研究不仅发展了基于mRNA-LNP技术的UHRF1靶向干预策略，还为模拟mSTELLA作用模式的UHRF1小分子或拟肽类抑制剂的发现提供依据和参照。
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-024-55481-7
本文链接：新型DNA去甲基化药物研究获进展http://www.llsum.com/show-11-16381-0.html
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