作者：上海市第六人民医院普外科 伍波 主任医师
公益科普支持：广东省二十一世纪教育基金会
2024年11月18日，上海市第六人民医院普通外科伍波主任团队与元戊医学签署战略合作协议。双方将充分利用各自优势，在细胞发育分化方法、体外功能检测技术开发、模式动物开发、细胞药物研发、质量标准等方面达成深度合作，致力携手共创并探索iPSC技术应用治疗代谢系统疾病的全新领域，推动安全有效、质量可及的干细胞药物走向临床。
作为一名临床医生，我们发现还有大量未满足的临床需求，今年是上海六院建院120周年，希望以此为契机，强化科技创新引领，开辟新赛道培育新质生产力。选择元戊医学，是因为其在核心技术、专业团队、科研能力等方面都具有自己独特的优势，且双方都有着共同的目标：“以终为始”，打通实验室到临床的转化之路。
iPSC技术被誉为是继药物治疗和手术治疗之后的第三次医学革命，在治疗慢性退行性疾病方面已展现出巨大的潜力。元戊医学是一家专注于iPSC(诱导多能干细胞)技术开发及应用的再生医学公司，目前已有的管线适应症分别是帕金森和骨关节炎，均已进入动物实验阶段。比较认同其理念“正确的细胞发挥正确的功能”。
其中，OA骨关节炎管线方面，临床研究证实成体来源的MSCs在移植后易于纤维化，造成软骨肥大。将iPSC通过中外胚层神经嵴细胞系分化为i-MSC，关节腔内注射以导正OA患者体内免疫微环境和软骨细胞形态及功能，最终完成对OA的再生性修复。
PD帕金森管线方面，基于生物力学高度模拟体内发育的神经分化技术，结合生化因子诱导和生物力学信号调控，缩短分化时间，提高目标细胞产率和纯度而无需分选，降低生产成本，为帕金森病的细胞移植治疗提供高效、安全、可规模化的即用型细胞药物。
希望通过科学研究、临床实践和科技成果转化上，为代谢类疾病提供全新的治愈方案，这具有非常重要的社会意义和价值。
研究端：干细胞究竟是不是“万能神药”？
干细胞治疗有何潜能？
随着科技的快速发展，干细胞治疗已经成为了一种新兴的医疗方法，它在治疗多种疾病上展现了广泛的应用前景，特别是在一些传统方法难以治愈的疾病方面。
干细胞之所以具有强大的医疗潜力，是由于干细胞的特性决定的。
在植物界，一粒树种通过干细胞的不断扩增也能长成大树。人源干细胞也像一粒种子，不断扩增形成人体的各种器官。胎儿娩出后，体内的干细胞继续扩增，到20岁时，人体干细胞已扩增至60万亿个体细胞，形成具有成人大小、体重和身高的个体。干细胞能不断复制，同时受周围环境影响。要想让干细胞在人体中发挥作用，必须依赖良好的“土壤”，即器官功能。干细胞不仅是一颗种子，还能通过旁分泌作用及大量干细胞的植入改善器官功能，相当于改良土壤。在人体内，干细胞不断扩增形成新生细胞，而体细胞不断衰老。一旦衰老细胞超过新生细胞，人就开始衰老。干细胞能定点消除这些衰老细胞，这就是干细胞在人体中发挥作用的原因。
干细胞治疗效果如何？
目前干细胞治疗效果差别较大，同一种疗法对有些患者有效，有些无效；不同的制备方法获得的干细胞活力差异也很大。
相对来说，间充质干细胞的免疫原性较低，排异可能性小；造血干细胞和胚胎干细胞、神经干细胞等其他干细胞免疫原性较强，使用前需要配型或通过基因改造的手段来降低其免疫原性。干细胞的体内命运调控、重编程等技术，除了干细胞本身的风险外，如果在干细胞提取（采集）、制备、储存、回输等过程中，流程、操作不规范，还存在感染风险。
干细胞治疗取决是发病机制和治疗策略是否匹配。临床上还有很多为满足的需求，是现有治疗手段所不能解决的。哪种细胞类型适合治疗哪种适应症，需要我们能够明确知道该疾病是哪种细胞受损伤导致的。比如I型糖尿病的发生是胰岛细胞受损导致的，帕金森病与多巴胺能神经细胞的损伤和死亡有关。若人体中的很多疾病是明确知道受影响的细胞种类的话，就有希望通过iPSC技术体外制备相关细胞来治疗疾病。
干细胞治疗会不会成瘤、致瘤？
人本身就会生肿瘤，按照统计学来讲，每个人一生当中得肿瘤的几率是40%。50岁和20岁相比，生肿瘤的几率提升100倍；70岁比50岁多1000倍。所以说，认为使用干细胞以后长期会得肿瘤，实际上是一个误区，大家对这方面不太了解，才会把它变成一种焦虑，担心这会影响个人的健康，实际上这种担心是不必要的。
多能干细胞的成瘤性正是由于它的多能性造成的，它有着三胚层的分化能力，才能向各类终末细胞分化。而最终治疗细胞药物应该是分化后的功能性细胞，而不是多能干细胞。
所以科学严格的质控体系是关键。多能干细胞的残留会引起成瘤风险；同时在细胞分化过程中，可能会存在前体细胞残留较多的情况，像神经干细胞，它的扩增能力比较强，也可能会导致肿瘤的形成；另一方面，细胞培养过程中产生的基因突变也是致瘤的原因之一。这些可以通过灵敏度较高的检测方法来检测细胞产品中多能干细胞残留、目标细胞纯度、细胞基因组稳定性、以及动物体内成瘤试验来最大限度的降低风险。
临床端：干细胞疗法必须在监管下开展
干细胞治疗乱象
在搜索引擎和社交媒体上输入“干细胞治疗”等关键词，就会搜索到设立在不同医院、名目众多的“干细胞治疗中心”。不少中心都声称，已能通过干细胞移植治疗糖尿病、肝病、脑萎缩、帕金森病、自闭症等多种疑难杂症。几乎每家干细胞治疗中心，都主动公布电话号码，随时接受咨询。就诊程序也非常便捷，只要事先通过电话咨询，往往无需挂号。在世界范围内，“干细胞旅游”也曾风靡一时。
并非所有医疗机构都可以开展干细胞临床研究
医疗机构在开展干细胞临床研究项目前必须进行备案。截至2023年12月初，国家医学研究登记备案平台上有141家干细胞机构通过备案，合计通过127个干细胞研究备案项目。
任何一款药品在上市流通之前，都需要在大量的临床前成药性研究的数据基础上，在国家药监局进行注册申报，并通过与具有资质、实力的正规医疗机构合作，对药品的安全性、有效性进行一系列的临床试验，获得药监局批文后，才能进入市场。
严格的监管规定并不代表国家对干细胞研究持保守态度。相反，为促进干细胞的技术发展，我国先后出台了一系列政策举措。
结合临床需求
产业端：干细胞走向临床还有多远的路？
政策利好
出于安全性和稳定性的考虑，目前我国的干细胞治疗还处于科学研究和临床试验的阶段。2024年5月，北京市药监局核发了中国首张干细胞药品生产许可证，这被视为国家药监局药审中心(CDE)在干细胞药品领域的政策突破。
细胞药物的最大挑战在于可及性，规模化制备、质控、货架式产品都是保证可及性的重要手段。
第一，满足GMP要求的规模化生产至关重要。高不可及的治疗价格，让许多病患和家庭都无法承担。细胞药物的高昂售价主要来源于产品本身的生产成本。如何在降低成本的同时，保证甚至是提升产品治疗效果，将是细胞基因疗法（Cell & Gene Therapy，CGT）药物得到大规模应用的关键。
CGT产品的主要成本可分为培养基、设备及耗材、人工及运行、质量控制、厂房设备这五大板块。
在工艺流程上，未来需要自主开发自动化、封闭式且能规模化生产细胞药物的设备，进而最终实现细胞药物稳健的低成本生产。
要突破产业链的“卡脖子”技术，自主研发和生产细胞产品原材料及高端试剂，从而实现规模化技术及试剂的国产替代。
第二，细胞产业链，还包括严格的质控质检环节。干细胞的质控质检更加严格，对生产的细胞要进行各种检测，如功能检测、表观遗传学检测、成瘤性检测、各种热源检测等，这是一套非常严格的生产体系。从某种意义上说，干细胞药比生产化学药难得多。
第三，货架式产品。
目前绝大部分细胞治疗的方式还是来自于自体细胞的体外诱导扩增，这种个性化的疗法受到患者健康状况、标本取材，培养制备，治疗应用等局限性挑战。很难成为一种质量保障且疗效稳定的治疗产品。
第一，使用无饲养层、非整合型、无病毒重编程方法稳定获得iPSCs，提高临床使用的安全性
第二，引入CRISPR/Cas9基因编辑，通过四因子敲除构建免疫逃逸型iPSC，能同时逃逸NK和T细胞的识别，显著降低移植排斥风险。
第三，提高纯度和产率，无需分选即可移植，降低生产成本。
第四，灌装和保存是一个问题。开发对细胞损伤低的灌装方法，开发新型冻存液。
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