1.系统性红斑狼疮：干燥综合征多见于中老年女性，以口干、眼干为主要表现，肾损害以肾小管酸中毒为主，预后良好，发热少见，无蝶形红斑;系统性红斑狼疮患者可见面部蝶形红斑、盘状狼疮皮疹表现，可见光过敏、抗核抗体、抗双链DNA抗体阳性，故可鉴别。
2.类风湿关节炎：两者的共同点是均有关节疼痛，类风湿因子均可出现阳性。但大多数干燥综合征患者的关节症状为疼痛，少有关节肿胀，较少出现关节畸形变和活动受限，无明显关节对称性症状，X线也多无明显骨质破坏。干燥综合征患者口眼干燥症状明显，抗SSA和抗SSB抗体多阳性，可与类风湿关节炎相鉴别。
2.类风湿关节炎：两者的共同点是均有关节疼痛，类风湿因子均可出现阳性。但大多数干燥综合征患者的关节症状为疼痛，少有关节肿胀，较少出现关节畸形变和活动受限，无明显关节对称性症状，X线也多无明显骨质破坏。干燥综合征患者口眼干燥症状明显，抗SSA和抗SSB抗体多阳性，可与类风湿关节炎相鉴别。
3.淋巴细胞增生综合征：淋巴细胞增生综合征患者也会出现干眼症、口干燥症、睡液腺肿大等类似干燥综合征的临床表现，并有发生淋巴瘤的倾向。但淋巴细胞增生综合征的患者多为男性，抗SSA和抗SSB抗体多为阴性。在较难鉴别时，可运用小睡液腺的免疫组化研究来区分，淋巴细胞增生综合征CD4/CD8约为0.66，以浸润CD8淋巴细胞为主，而在干燥综合征中，该比值超过3.0，即以浸润CD4细胞为主。
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