21世纪经济报道记者韩利明 上海报道
7月1日，卫材公告称，百时美施贵宝（BMS）正在进行内部产品组合优先级的调整工作，双方将终止FRαADC药物MORAb-202的全球战略合作。同时，卫材计划退还从BMS处收到的2亿美元研发费用中未使用的部分，并将其余部分记为其他收入。
卫材表示，与BMS的合作终止后，将独立进行MORAb-202的全球开发和商业化，并将该制剂的开发作为高度优先事项。据悉，目前，MORAb-202有3项临床研究进行中，包括卫材的实体瘤I/II期研究，以及BMS的卵巢癌、腹膜癌和输卵管癌II期研究和非小细胞肺癌II期研究。
近年来，在研发能力和商业化能力之外，BD（business development，业务发展）交易，尤其是license in正在成为MNC丰富创新管线、穿越创新周期的重要方式，但终止合作的案例也并不少见。
医药魔方数据库显示，近10年海外发生的创新药授权许可交易近3500起，终止合作的交易也已超过300起，占比大约8.6%。其中不乏总额高达数十亿美元的重磅BD交易，涉及产品的技术类型也多种多样，单抗、双抗、ADC、mRNA疫苗等。
“当前高质量创新的BD竞争异常激烈，特别是对于核心专利即将到期的大型跨国药企，迫切需要寻找新的业务增长点。在创新项目有限的情况下，一旦涌现出合适的项目，很多药企蜂拥竞争。而随着交易增多，退货风险一定程度上也会随之增多，这也会对创新药企产生不利影响，特别是在估值方面。”有券商分析师向21世纪经济报道记者表示。
“分手”背后
卫材与BMS关于MORAb-202的合作始于2021年6月。根据当时的协议，BMS向卫材支付6.5亿美元，其中2亿美元作为支付卫材的研发费用。卫材还有权获得潜在未来开发、监管和商业里程碑方面的高达24.5亿美元的收益。
商业化方面，卫材负责亚太和欧洲销售，BMS负责美加区域销售。双方将分享合作区域内的利润、研发和商业化成本，BMS将向卫材支付合作区域外销售的特许权使用费。
针对此项合作，BMS董事会主席兼首席执行官Giovanni Caforio曾公开表示，“此次与卫材的全球合作是BMS的重要战略，将通过差异化资产扩大我们在肿瘤学领域的领先地位，补充我们丰富的实体瘤产品组合，并桥接我们公司深厚的内部开发专业知识。”
但现下，BMS退回卫材FRαADC已成定局。
Nature Reviews Clinical Oncology曾有综述指出，FRα在76%～89%的上皮卵巢癌中高度表达，在35%～68%的三阴性乳腺癌中高度表达。也正是这种在癌细胞和正常细胞中的差异表达，使得药物能够集中攻击癌细胞，FRα一度成为市场关注的靶点。
但FRα靶点的药物研发难度大，早期已有一些瞩目的管线折戟。2013年，卫材开发靶向FRα的人源化单抗farletuzumab，在一项针对上皮性卵巢癌患者III期试验中，相比于化疗，farletuzumab没能达到主要终点。
卫材并未放弃Farletuzumab。基于ADC技术的进步，卫材将Farletuzumab和抗癌药eribulin（艾立布林）结合，开发成ADC药物MORAb-202。在2022年ASCO年会上，卫材也披露MORAb-202在铂耐药卵巢癌扩展队列的安全性和疗效数据。
值得一提的是，艾立布林是卫材开发的微管蛋白聚合抑制剂，拥有19个手性中心结构，合成工艺涉及69个步骤，是业界公认的合成和药品注册研究难度极高的品种。皓元医药曾在其招股意向书中披露，艾立布林在中国化合物专利于2019年6月到期。而对于MORAb-202的研发，曾有业内观点认为其延长了艾立布林的药物生命。
然而此次BMS退货的发生，再次为MORAb-202的未来蒙上一层不确定性。
纵观整个ADC市场，布局FRα靶点的并不多。银河证券发布研报显示，全球进入临床阶段的ADC靶点中，HER2占比超过20%，获得第一三共、罗氏、辉瑞等海外大型药企的青睐，赛道较为拥挤；其余像EGFR、TROP-2、Claudin18.2等热门靶点也有多家企业进行布局；FRα靶点仅占比3%。
其中，ImmunoGen（已被艾伯维收购）的Elahere已于2022年11月获得美国FDA加速批准上市，成为首款靶向FRα的ADC上市药物，并于今年获得FDA完全批准，用于治疗既往接受过1-3线系统性治疗的叶酸受体α（FRα）阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者。该产品也是唯一一个在美国获批用于治疗该恶性肿瘤的ADC药物。
华东医药曾公告显示，旗下中美华东拥有Elahere在大中华区的独家临床开发及商业化权益。该产品已于2023年7月实现在海南博鳌乐城先行区的先行先试，并于2023年8月在海南博鳌瑞金医院正式启动其用于铂耐药卵巢癌的真实世界研究。
机遇与挑战并存
申万宏源研报显示，在2022年至2027年间，预计每年至少有130种药物将失去其在全球主要市场的独占权。其中的每种药物都有可能被仿制。在美国，大量小分子药物和生物制品专利将到期并失去市场独占权，其中小分子药物独占权到期将在2024年迎来首个高峰，而生物制品主要集中在2026至2028年。
跨国药企为寻求第二增长曲线和下一个盈利点，不断在市场上寻求高质量产品。“在筛选企业和项目时，需要考虑技术平台的独创性，同时关注其与自身发展战略以及整体管线布局的适配性，此外还需兼顾合作模式的灵活性。”上述分析师表示。
21世纪经济报道根据公开资料梳理发现，近年来，BMS的BD动作频频。肿瘤领域，2022年，BMS以41亿美元收购Turning Point Therapeutics，以获得其重磅产品瑞普替尼，缔造了当年全球生物医药领域第二大并购案；2023年，BMS与Tubulis达成一项高达10亿美元的战略许可协议，以获得P5偶联ADC技术平台共同开发新一代抗肿瘤ADC药物；同年底，BMS再次出手，以84亿美元将百利天恒ADC药物收入囊中……
血液领域，BMS曾在2019年以740亿美元收购竞争对手新基制药(Celgene)，成为制药史上规模最大的企业并购之一；心血管领域，BMS于2023年以3.5亿美元的对价，获得mavacamten在中国大陆、新加坡和泰国等市场的开发和商业化的独家权利。
但在大手笔license in的同时，不乏合作终止。2023年2月，BMS退回与免疫治疗领域创新公司Dragonfly Therapeutics合作的一款IL-12肿瘤学候选管线DF6002的所有权利。追溯到2020年8月，BMS曾在官网披露该项合作预付款约4.75亿美元。
国内方面，今年年初，君实生物也公告称收到Coherus关于终止重组人源化TIGIT单克隆抗体许可合作的通知函，成为开年以来首单被退回的国产创新药。许可终止生效后，君实生物重新获得开发、生产和商业化JS006的全部全球权利。
太平洋证券研报曾指出，“在屡创新高的合作金额中，只有预付款是确定的，未来临床数据为王，进度为先，只有按期读出高质量的临床数据才会收到更多的里程碑付款，否则高达百亿美金的合同金额只是跨国药企画的大饼而已。”
在选择合作赛道和合作伙伴时，如何避免“退货”风险？上述分析师强调，“首先，需要明确合作的目标和预期效果，确保合作能够为双方带来共赢的结果。其次，需要对合作伙伴进行充分的了解，包括其技术实力、市场表现、管理团队的能力等。同时，还需要对合作内容和条款进行详细的谈判和确认，以防止未来出现争议和风险。最后，需要设立合理的监管和评估机制，确保合作关系的健康和持续发展。”
本文链接：BMS“退货”卫材FRαADC药物背后：大手笔BD机遇与挑战并存http://www.llsum.com/show-9-12354-0.html
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